树突状细胞简介

1973年,Steinman和Cohn在小鼠脾脏发现具有树枝状突起的独特形态的细胞,并将之命名为树突状细胞(dendritic cell,DC)。DC是目前所知抗原提呈功能最强的APC,最大的特点是能够刺激初始型T细胞(naïve T cell)活化和增殖,而MΦ、B细胞等仅能刺激已活化的T细胞或记忆性T细胞,因此,DC是特异性免疫应答的始动者。随着对不同组织来源DC研究的深入,目前已知的DC的亚群包括存在于淋巴组织,血液和非淋巴组织的经典DC(conventional DC,cDC)和分泌Ⅰ型干扰素的浆细胞样DC(plasmacytoid DC,pDC),分别具有不同的表型及功能。其中,经典DC的主要功能是诱导针对入侵抗原的特异性免疫应答并维持自身耐受,而pDC的主要功能则是针对微生物,特别是病毒感染产生大量的Ⅰ型干扰素并激活相应的T细胞。由于DC在机体免疫系统中的重要作用,Steinman先后于2007年荣获Albert Lasker奖,2011年荣获诺贝尔生理和医学奖。

所有的DC都起源于骨髓中的多能造血干细胞(multipotent progenitor,MPP)。以往的研究表明,骨髓的髓系前体可以在GM-CSF存在的条件下产生巨噬细胞、粒细胞和DC,而另外一些位于淋巴组织内的DC,如胸腺内的DC、小鼠脾脏与淋巴结内的某些DC亚群表达与淋巴细胞相关的表面标志,如CD8α、CD4、CD2、BP1和CD25,从而将DC分为髓样DC(myeloid DC,CD8DC)和淋巴样DC(lymphoid DC,CD8+DC)。而近年来的实验证明,向射线照射过的小鼠过继骨髓来源的髓系共同前体细胞(CMP)可以重建脾脏和胸腺中的cDC和pDC,而骨髓来源的淋巴系共同前体细胞(CLP)在体内和体外实验中均可分化为DC。尽管CLP更倾向于产生CD8α+DC,它还具有产生所有脾脏和胸腺DC亚群的能力。进一步的实验表明,CMP和CLP在Flt3的表达方面具有异质性,其Flt3+群可以产生所有的脾脏和胸腺内的DC亚群。这不仅表明DC可以是髓系或淋巴系来源,更说明DC的表型特征不足以说明其谱系来源。

目前,对于从CMP向DC的发育过程有一个相对清楚的了解。单核细胞,巨噬细胞以及DC的共同前体DC(macrophage DC progenitor,MDP)LinCX3CR1+CD11bCD115+c-Kit+CD135+细胞来源于CMP,但该前体细胞仅能产生DC和单核细胞,而不能产生粒细胞。MDP可以产生共同DC前体(common DC progenitor,CDP),LinCD115+Flt3+CD117low,该前体细胞可以产生经典DC和浆细胞DC,但不能产生单核细胞。由此可见,DC与单核细胞的分离,出现于MDP向CDP发育的过程中。骨髓中的CDP可以产生循环DC前体(circulating DC precursor,pre-DC)CD11cintCD45RAlowCD43intSIRP-αintCD4CD48MHCⅡ细胞。Pre-DC通过血液分布至包括脾脏与淋巴结在内的淋巴器官以及包括肺脏、肾脏等实质性脏器在内的非淋巴器官中形成DC。生理情况下也会有很多的DC在胸腺中产生。

关于单核细胞和DC的关系,从DC发现之初就一直是研究者关心的问题。DC的产生依赖于Flt3-L,因为Flt3-L缺陷小鼠严重缺乏DC,而在M-CSF受体缺陷小鼠找不到单核细胞,提示单核细胞的产生需要M-CSF[16],由此可见在正常静息状态下,大多数DC的产生不依赖于单核细胞。但是,单核细胞在某些体外培养条件下或某些病理状态下,确实可以分化为DC。最初的研究者发现,人外周血单核细胞在GM-CSF和IL-4存在的条件下,可以分化为具有DC典型形态特征及功能特征的细胞,称之为单核来源的DC(Mo-DC)。随后,人们发现,在某些小鼠感染模型中,外周血单核细胞也可以分化为CD11c+MHCⅡ+Mo-DC。但与经典DC不同,这些单核细胞来源的DC表达Gr-1/Ly6C单核细胞标记。亦有研究表明,肠道中CD103CX3CR1+DC由骨髓Ly6chi单核细胞分化而来,受GM-CSF调控。2010年,Ralph M.Steinman实验室对微生物刺激引起的单核细胞向DC的分化进行了系统的研究。结果发现,LPS或表达LPS的细菌可以在体内诱导单核细胞分化为DC-SIGN/CD209α+Mo-DC,与以前报道不同的是,这些Mo-DC不表达单核细胞标志Gr-1/Ly6C和CD115/c-fms,但TLR4与CD14的表达上调,具有DC的典型形态特征,并能够迁移至T细胞区,具有很强的抗原摄取和提呈功能,包括交叉提呈革兰氏阴性细菌。

不同的细胞因子在DC的分化发育发挥重要作用。以往的研究表明,Flt3-L在DC的定向分化过程中至关重要。缺乏Flt3或者Flt3-L的小鼠,MDP、CDP以及组织中的cDC和pDC数目明显减少。最新的研究发现,Flt3-L信号活化后下游Ras-PI3Kγ-Akt-mTOR信号轴在肺CD103+DC的发生发展中起重要作用,但与非淋巴器官DC的数量不相关,提示PI3Kγ信号可以器官特异性地调节DC发育。GM-CSF是小鼠和人从造血前体细胞或单核细胞培养类似于小鼠脾脏cDC的关键细胞因子,也是目前用于临床治疗的DC制备的最重要细胞因子。TGF-β 1为小鼠和人LC分化所必需。有趣的是,M-CSF通常被认为与巨噬细胞的分化发育密切相关。但在M-CSF受体缺陷小鼠,LC细胞完全缺失而在M-CSF缺陷小鼠LC不受影响,提示有其他M-CSF受体的配体在LC的分化发育过程中发挥作用。最新发现,作为M-CSF受体的另一配体IL-34,在LC的分化发育中至关重要:IL-34缺失小鼠缺乏LC,但皮肤的cDC和巨噬细胞完全不受影响。

来源《免疫学前沿进展(第4版)》,曹雪涛[著],人民卫生出版社

更多内容可参考原书

购买链接:https://item.jd.com/12254760.html

电子书:https://e.jd.com/30534106.html

留下评论